CRYSVITA 30 mg, solution injectable, boîte de 1 flacon de 30 mg
Retiré du marché le : 07/11/2018
Dernière révision : 13/02/2018
Taux de TVA : 0%
Laboratoire exploitant : KYOWA KIRIN PHARMA
Source :
CRYSVITA 10 mg, solution injectable est indiqué dans le traitement des enfants à partir d'un an et des adolescents en période de croissance présentant un rachitisme hypophosphatémique lié à l'X avec lésions osseuses, et ayant une concentration sérique de phosphate < 1,3 mmol/L, mauvais répondeurs, non répondeurs ou intolérants aux traitements conventionnels.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
· Administration concomitante de phosphate oral, d'analogues de la vitamine D (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
· Phosphatémie à jeun supérieure aux valeurs normales pour l'âge en raison du risque d'hyperphosphatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
· Insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale terminale.
Minéralisation ectopique
Des cas de minéralisation ectopique, se manifestant par une néphrocalcinose, ont été observés chez des patients atteints d'HLX traités par phosphate oral et analogues de la vitamine D ; ces médicaments doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement par le burosumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Il est recommandé de surveiller l'apparition de signes et symptômes de néphrocalcinose, par exemple par échographie rénale, au début du traitement puis tous les 6 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, et une fois par an ensuite. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phosphatases alcalines, de calcium, d'hormone parathyroïdienne (PTH) et de créatinine tous les 6 mois (tous les 3 mois chez les enfants âgés de 1 à 2 ans) ou en fonction du tableau clinique. Une surveillance de la calciurie et de la phosphaturie tous les 3 mois est conseillée.
Hyperphosphatémie
La phosphatémie à jeun du patient doit être surveillée en raison du risque d'hyperphosphatémie. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l'intervalle de référence pour l'âge. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il est recommandé de mesurer régulièrement la phosphatémie postprandiale.
Taux sérique d'hormone parathyroïdienne
Des augmentations du taux sérique d'hormone parathyroïdienne ont été observées chez certains patients atteints de XLH pendant le traitement par le burosumab. Il est recommandé de mesurer régulièrement le taux sérique d'hormone parathyroïdienne.
Réactions au site d'injection
L'administration de burosumab peut provoquer des réactions locales au site d'injection. L'administration doit être arrêtée chez tout patient présentant des réactions au site injection sévères (voir rubrique Effets indésirables) et un traitement médical approprié doit être administré.
Hypersensibilité
Le traitement par le burosumab doit être arrêté en cas de survenue de réactions d'hypersensibilité graves et un traitement médical approprié doit être mis en place.
Excipient à effet notoire
Ce médicament contient 45,91 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 45,91 mg/mL.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables (EI) les plus fréquents rapportés chez les enfants et adolescents traités pendant une durée allant jusqu'à 64 semaines étaient : réactions au site d'injection (57 %), céphalées (54 %), extrémités douloureuses (42 %), vitamine D diminuée (28 %), rash (23 %), douleur dentaire
(19 %), abcès dentaire (14 %), myalgies (14 %) et sensations vertigineuses (11 %) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et « Description de certains effets indésirables » ci-dessous).
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables observés dans les études cliniques. Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez des patients pédiatriques atteints d'HLX (N = 65).
| Classe de système d'organes MedDRA | Catégorie de fréquence | Effet indésirable |
| Infections et infestations | Très fréquent | Abcès dentaire |
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées |
| Très fréquent | Sensations vertigineuses | |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Douleur dentaire |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent | Rash |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Très fréquent | Myalgies |
| Très fréquent | Extrémités douloureuses | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Réaction au site d'injection |
| Investigations | Très fréquent | Vitamine D diminuée |
Description de certains effets indésirables
Réactions au site d'injection
Des réactions locales (ex. urticaire, érythème, rash, gonflement, contusion, douleur, prurit et hématome) ont été observées au site d'injection. Dans les études pédiatriques, environ 57 % des patients ont présenté une réaction au site d'injection. En général, les réactions au site d'injection étaient d'intensité légère, elles apparaissaient dans les 24 heures suivant l'administration du médicament, duraient environ 1 à 3 jour(s), ne nécessitaient pas de traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
Réactions cutanées
Chez les patients pédiatriques, les manifestations d'hypersensibilité potentielle les plus fréquentes étaient : rash (22 %), rash au site d'injection (6 %) et urticaire (4 %). Ces évènements étaient d'intensité légère ou modérée.
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés chez un faible pourcentage de patients recevant le burosumab, chez lesquels les AAM étaient également positifs avant le traitement ; aucun événement indésirable ou perte d'efficacité n'a été associé à ces résultats.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'Utilisation Thérapeutique (PUT) et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).
AVANT TRAITEMENT : suspendre tout traitement par phosphate oral ou analogues de la vitamine D une semaine avant le début du traitement.
EN COURS DE TRAITEMENT :
- Mesurer la phosphatémie à jeun toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement, puis toutes les 4 semaines pendant les deux mois suivants et comme approprié ensuite. La phosphatémie à jeun doit également être mesurée 4 semaines après un ajustement posologique. Mesurer régulièrement la phosphatémie postprandiale
- Surveiller l’apparition de signes et symptômes de néphrocalcinose par exemple par échographie rénale, au début du traitement puis tous les 6 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, et une fois par an ensuite. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phosphatases alcalines, de calcium, d’hormone parathyroïdienne (PTH) et de créatinine tous les 6 mois (tous les 3 mois chez les enfants âgés de 1 à 2 ans) ou en fonction du tableau clinique. Une surveillance de la calciurie et de la phosphaturie tous les 3 mois est conseillé.
ADOLESCENTES EN AGE DE PROCEER : utiliser une méthode de contraception pendant toute la durée du traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses).
ARRETER le traitement et INFORMER immédiatement un médecin en cas :
- d’une éruption cutanée et démangeaisons sur tout le corps,
- d'un gonflement sévère des paupières, de la bouche ou des lèvres (angiœdème),
- d'un essoufflement,
- de battements cardiaques rapides,
- de l'apparition de sueurs.
INFORMER un médecin en cas de réactions cutanées sévères au site d'injection.
Des réactions au site d'administration, généralement légères, telles que rougeur ou éruption cutanée, douleur ou démangeaisons, gonflement, saignement ou bleu peuvent survenir dans les 24 heures suivant l'injection et diminuent habituellement entre 1 à 3 jours environ.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du burosumab chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Le burosumab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le burosumab/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec le burosumab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur les organes reproducteurs mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'effet du burosumab sur la fertilité humaine. Il n'a pas été effectué d'études spécifiques de la fertilité chez l'animal avec le burosumab.
L'administration concomitante de burosumab avec le phosphate oral et les analogues de la vitamine D est contre indiquée car ceci peut augmenter le risque d'hyperphosphatémie et d'hypercalcémie (voir rubrique Contre-indications).
La prudence s'impose en cas d'association du burosumab avec des médicaments calcimimétiques (c'est à dire des médicaments qui simulent l'effet du calcium sur les tissus en activant le récepteur du calcium). L'administration concomitante de ces médicaments n'a pas été évaluée dans les études cliniques et pourrait éventuellement exacerber une hypocalcémie.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies métaboliques du calcium et du phospore.
Posologie
Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D doivent être arrêtés une semaine avant le début du traitement. La phosphatémie à jeun doit être inférieure aux valeurs de référence pour l'âge lors de l'instauration du traitement (voir rubrique Contre-indications).
La dose initiale recommandée est de 0,4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien habituelle est de 0,8 mg/kg. Le burosumab est administré toutes les deux semaines. La dose maximale est de 90 mg. Toutes les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches.
Après le début du traitement par burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement, puis toutes les 4 semaines pendant les deux mois suivants et comme approprié ensuite. La phosphatémie à jeun doit également être mesurée 4 semaines après un ajustement posologique. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence pour l'âge, la même dose doit être maintenue.
Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l'intervalle de référence pour l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l'âge, la dose peut être augmentée par paliers de 0,4 mg/kg jusqu'à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de 90 mg). La phosphatémie à jeun doit être mesurée 4 semaines après l'ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les 4 semaines.
Diminution de la dose
Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l'âge, la dose suivante ne doit pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être mesurée dans un délai de 4 semaines. Pour la reprise du traitement par burosumab la dose doit être d'environ la moitié de la dose antérieure, le patient doit avoir une phosphatémie à jeun inférieure aux valeurs de référence pour l'âge.
Dose oubliée
Si un patient n'a pas reçu une dose, le traitement par burosumab doit être repris dès que possible à la dose prescrite antérieurement.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le burosumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le burosumab ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubrique Contre-indications).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du burosumab chez les enfants âgés de moins d'un an n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie sous cutanée.
Le burosumab doit être injecté dans le bras, l'abdomen, la fesse ou la cuisse. Le volume maximal de médicament par site d'injection est de 1,5 mL. Si un jour donnée, le volume à administrer est supérieur à 1,5 mL le volume doit être fractionné et administré à deux sites d'injection différents. Les sites d'injection doivent être alternés et faire l'objet d'une surveillance attentive afin de déceler des signes de réactions éventuelles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Pour la manipulation du burosumab avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Il n'existe pas de données concernant un surdosage en burosumab. Dans les études cliniques pédiatriques, le burosumab a été administré à des doses allant jusqu'à 2 mg/kg de poids corporel
avec une dose maximale de 90 mg toutes les deux semaines sans toxicité dose limitante. Dans les études cliniques menées chez des adultes, il n'a pas été observé de toxicité dose limitante à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg ou à une dose totale maximale de 128 mg toutes les quatre semaines.
Conduite à tenir
En cas de surdosage, il est recommandé d'arrêter le traitement par burosumab et de surveiller la réponse biochimique.
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des désordres osseux, autres médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation, Code ATC : M05BX05.
Mécanisme d'action
Le burosumab est un anticorps monoclonal (IgG1) humain recombinant qui se lie au facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et inhibe son activité. En inhibant le FGF23, le burosumab augmente la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et augmente le taux sérique de 1,25-dihydroxy-vitamine D.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude UX023-CL201
Dans l'étude pédiatrique UX023-CL201, 52 enfants et adolescents âgés de 5 à 12 ans (moyenne, 8,5 ans ; écart-type [ET] 1,87) atteints de XLH ont été traités pendant 64 semaines. Presque tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme à l'inclusion et avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 7 (2,4) ans. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 4 semaines avant le début du traitement par le burosumab. La dose de burosumab était ajustée pour atteindre une valeur cible de la phosphatémie à jeun de 1,13 à 1,62 mmol/L. Vingt-six des 52 patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines (Q4S). Vingt-six des 52 patients recevaient le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) à une dose moyenne (min, max) de 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) et 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg aux semaines
16, 40 et 60 respectivement et jusqu'à une dose maximale de 2,0 mg/kg.
Le burosumab a augmenté la phosphatémie et le seuil rénal du phosphate (rapport entre la réabsorption tubulaire maximale du phosphate et le débit de filtration glomérulaire, TmP/DFG). Les variations de la phosphatémie au cours du temps sont présentées (cf RCP pour la figure). Dans le groupe qui recevait le burosumab toutes les deux semaines, la phosphatémie moyenne (ET) a augmenté de 0,77 (0,13) mmol/L au début de l'étude à 1,07 (0,13) mmol/L à la semaine 40 et était maintenue à 1,08 (0,14) mmol/L à la semaine 64.
Activité de la phosphatase alcaline sérique
L'activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 459 (105) U/L au début de l'étude et avait diminué à 369 (76) U/L à la semaine 64 (-19,6 %, p < 0,0001).
Le taux sérique de phosphatase alcaline osseuse était de 165 (52) µg/L [moyenne (ET)] au début de l'étude et de 115 (31) µg/L à la semaine 64 (variation moyenne : -28,5 %).
Rickets Severity Score - Score de sévérité du rachitisme (RSS)
La sévérité du rachitisme infantile dans l'étude UX023-CL201 a été évaluée à l'aide de l'échelle RSS, une méthode de cotation radiographique développée initialement pour évaluer la sévérité du rachitisme carentiel dans les poignets et les genoux sur la base du degré d'effilochage et d'évasement métaphysaires et de la proportion de cartilage de conjugaison atteint. Dans l'étude UX023-CL201, le score RSS était mesuré à l'aide d'une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 2. La variation négative du score RSS traduit la résolution des signes radiographiques du rachitisme.
Radiographic Global Impression of Change - Impression globale du changement radiographique (RGI-C)
L'outil RGI-C, utilisé en complément de l'échelle RSS visant à évaluer la sévérité du rachitisme infantile dans l'étude UX023-CL201, est une échelle de cotation relative destinée à comparer les signes de rachitisme d'un patient avant et après le traitement à l'aide d'une échelle ordinale en 7 points permettant d'évaluer le changement des anomalies observées. Les scores vont de -3 (indiquant une aggravation sévère du rachitisme) à +3 (indiquant la guérison complète du rachitisme). Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 2. La variation positive du score RGI-C traduit la résolution des signes radiographiques du rachitisme.
Tableau 2 : Réponse du rachitisme chez des enfants âgés de 5 à 12 ans recevant le burosumab dans l'étude UX023-CL201
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Critère d'évaluation |
Durée du traitement par le burosumab (semaines) |
Taille d'effet | ||
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Q2S (N = 26) |
Q4S (N = 26) | |||
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Score RSS total |
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Score initial moyen (ET) |
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1,92 (1,2) |
1,67 (1,0) | |
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Variation de la moyenne des IC (erreur standard [ES]) du score total par rapport au score initiala (une diminution du score RSS indique une amélioration du rachitisme) |
40
64 |
-1,06 (0,1) (p < 0,0001)
-1,00 (0,1) (p < 0,0001) |
-0,73 (0,1) (p < 0,0001)
-0,84 (0,1) (p < 0,0001) | |
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Score RGI-C total |
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Moyenne des IC (ES)a (un |
40 |
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+1,66 (0,1) (p < 0,0001) |
+1,47 (0,1) (p < 0,0001) |
|
score positif indique une |
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|
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amélioration) |
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64 |
+1,56 (0,1) (p < 0,0001) |
+1,58 (0,1) (p < 0,0001) |
a) Les estimations des moyennes des MC et des valeurs p sont issues du modèle d'équations d'estimation généralisées prenant en compte le score RSS initial, les visites et le schéma posologique et leur interaction.
Il n'a pas été observé de changement de la distance intercondylienne du genu varum et de la distance intermalléolaire du genu valgum jusqu'à la semaine 64 par rapport aux valeurs initiales.
Étude UX023-CL205
Dans l'étude pédiatrique UX023-CL205, le burosumab a été évalué chez 13 patients atteints de XLH âgés de 1 à 4 ans (âge moyen, 2,9 ans, ET 1,1) pendant 40 semaines. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l'inclusion et 12 patients avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 16,7 (14,4) mois. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 6 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les patients recevaient le burosumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines.
Dans l'étude UX023-CL205, la phosphatémie à jeun moyenne (ET) a augmenté de 0,81 (0,092) mmol/L au début de l'étude à 1,12 (0,158) mmol/L à la semaine 40.
Activité de la phosphatase alcaline sérique
L'activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 549 (193,8) U/L au début de l'étude et avait diminué à 335 (87,6) U/L à la semaine 40 (variation moyenne : -36,3 %).
Rickets Severity Score - Score de sévérité du rachitisme (RSS)
Après 40 semaines de traitement par burosumab, le score RSS total moyen était amélioré de 2,92 (1,367) à l'initiation de l'étude à 1,19 (0,522), ce qui correspond à une variation de la moyenne des IC (ES) de -1,73 (0,132) par rapport au score initial (p < 0,0001).
Radiographic Global Impression of Change - Impression globale du changement radiographique (RGI-C)
Après 40 semaines de traitement par burosumab, la moyenne des IC (ES) du score RGI-C total était de +2,33 (0,08) chez les 13 patients (p < 0,0001), ce qui démontre l'amélioration du rachitisme. Les 13 patients ont été considérés comme répondeurs RGI-C selon la définition d'un score RGI-C total
≥ +2,0.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le burosumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations concernant l'usage pédiatrique).
Absorption
L'absorption du burosumab dans la circulation sanguine à partir des sites d'injection par voie sous-cutanée est quasi complète. Après administration sous-cutanée, le temps jusqu'à la concentration sérique maximale (Tmax) du burosumab est d'environ 5 à 10 jours. La concentration sérique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de la concentration sérique par rapport au temps (ASC) du burosumab sont proportionnelles à la dose dans l'éventail de doses de 0,1 à 2,0 mg/kg.
Distribution
Chez les patients atteints de XLH, le volume de distribution du burosumab observé est à peu près équivalent au volume plasmatique, ce qui semble indiquer une distribution limitée dans les compartiments extravasculaires.
Biotransformation
Le burosumab, une immunoglobuline naturelle, est composé uniquement d'acides aminés et de glucides et il est peu susceptible d'être éliminé par métabolisme hépatique. Il est attendu que son métabolisme et son élimination suivent les voies d'élimination des immunoglobulines, entraînant la dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.
Élimination
Compte tenu de sa taille moléculaire, il n'est pas attendu que le burosumab soit éliminé directement. La clairance du burosumab dépend du poids corporel et elle est estimée à 0,290 L/jour et 0,136 L/jour respectivement chez un patient adulte (70 kg) et chez un patient pédiatrique (30 kg) types atteints de XLH, la demi-vie sérique d'élimination (t1/2) correspondante étant d'environ 19 jours.
Linéarité/non-linéarité
Le burosumab présente une pharmacocinétique indépendante du temps qui est linéaire sur l'éventail de doses sous-cutanées de 0,1 à 2,0 mg/kg.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Avec la voie d'administration sous-cutanée, une relation PK/PD directe entre les concentrations sériques de burosumab et les augmentations de la phosphatémie est observée et elle est bien décrite par un modèle CE50/Emax. Les concentrations sériques de burosumab et la phosphatémie, ainsi que le rapport TmP/DFG, augmentaient et diminuaient parallèlement et atteignaient des valeurs maximales à peu près au même moment après chaque administration, ce qui corrobore une relation PK/PD directe. L'ASC pour la variation de la phosphatémie, du rapport TmP/DFG et du taux de 1,25(OH)2D par rapport aux valeurs initiales augmentait de façon linéaire avec l'augmentation de l'ASC du burosumab.
PK/PD dans la population pédiatrique
Il n'a pas été observé de différences significatives de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique chez les patients pédiatriques par rapport à la PK/PD dans la population adulte. La clairance et le volume de distribution du burosumab dépendent du poids corporel.
Le burosumab peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l'administration de burosumab.
Dans les études précliniques effectuées chez des animaux normaux, des effets indésirables ont été observés à des expositions entraînant une phosphatémie supérieure aux limites normales. Ces effets concordaient avec une réponse exagérée à l'inhibition du taux normal de FGF23, entrainant ainsi une augmentation supraphysiologique de la phosphatémie au-delà de la limite supérieure de la normale.
Les études effectuées chez le lapin et chez le singe cynomolgus adulte et juvénile ont montré des élévations dose-dépendantes de la phosphatémie et du taux sérique de 1,25(OH)2D confirmant les actions pharmacologiques du burosumab chez ces espèces. Une minéralisation ectopique de plusieurs tissus et organes (par exemple rein, coeur, poumon et aorte), associée à des conséquences secondaires (par exemple néphrocalcinose) dans certains cas, due à une hyperphosphatémie, a été observée chez des animaux normaux à des doses de burosumab entraînant des valeurs de la phosphatémie supérieures à 2,58 mmol/L approximativement. Dans un modèle murin d'HLX, il a été constaté une réduction significative de l'incidence de minéralisation ectopique à des valeurs équivalentes de la phosphatémie, ce qui semble indiquer un risque moindre de minéralisation en présence de FGF23 en excès.
Les effets osseux observés chez les singes adultes et juvéniles consistaient en des modifications des marqueurs du métabolisme osseux, des augmentations de l'épaisseur et de la densité de l'os cortical,
l'augmentation de la densité de l'os total et de l'épaississement des os longs. Ces modifications étaient une conséquence des valeurs de la phosphatémie supérieures à la normale, ce qui accélérait le remodelage osseux et entraînait également une hyperostose périostique et une diminution de la solidité osseuse chez les animaux adultes, mais pas chez les animaux juvéniles aux doses testées. Le burosumab n'a pas favorisé un développement osseux anormal, car il n'a pas été constaté de modifications de la longueur du fémur ou de la solidité osseuse chez les animaux juvéniles. Les modifications osseuses étaient cohérentes avec la pharmacologie du burosumab et avec le rôle du phosphate dans la minéralisation, le métabolisme et le remodelage osseux.
Dans les études de toxicologie en administration répétée d'une durée allant jusqu'à 40 semaines effectuées chez le singe cynomolgus, une minéralisation du rete testis et des tubules séminifères a été observée chez les animaux mâles, mais il n'a pas été constaté de modifications du spermogramme. Il n'a pas été observé d'effets indésirables sur les organes reproducteurs femelles dans ces études.
Dans l'étude de toxicité sur la reproduction et le développement effectuée chez des guenons cynomolgus gestantes, une minéralisation modérée du placenta a été observée chez les animaux recevant 30 mg/kg de burosomab et est survenue chez les animaux ayant une phosphatémie maximale supérieure à environ 2,58 mmol/L. Une diminution de la durée de gestation et l'incidence plus élevée de naissances prématurées ont été observées chez les femelles gestantes aux doses
≥ 0,3 mg/kg qui correspondaient à des expositions au burosumab représentant ≥ 0,875 à 1,39 fois les concentrations attendues chez l'homme. Le burosumab a été détecté dans le sérum des foetus, ce qui indique qu'il était transporté jusqu'au foetus en traversant la barrière placentaire. Il n'a pas été mis en évidence d'effets tératogènes. Il n'a pas été observé de minéralisation ectopique chez les foetus ou les petits, et le burosumab n'a pas eu d'effets délétères sur le développement prénatal et postnatal, y compris sur la capacité de survie des petits.
Dans les études précliniques, la minéralisation ectopique a été observée, plus fréquemment au niveau rénal chez des animaux normaux recevant le burosumab à des doses entraînant des valeurs de la phosphatémie supérieures à 2,58 mmol/L (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'a pas été observé d'apparition ou d'aggravation cliniquement significative de néphrocalcinose ni de minéralisation ectopique dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'HLX traités par le burosumab pour atteindre des valeurs normales de la phosphatémie.
Chaque flacon est exclusivement à usage unique. Ne pas agiter le flacon avant utilisation.
Le burosumab doit être administré en utilisant une technique aseptique et des seringues et aiguilles à injection à usage unique stériles.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Médicament soumus à prescription hospitalière.
Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à marron clair jaunâtre.
Flacon en verre avec bouchon en caoutchouc-butyle et capsule en aluminium. Boîte de 1 flacon.